È
un momento cruciale nella lotta contro l’Atrofia MuscolareSpinale (SMA), la più comune causa genetica di morte infantile con un’incidenza (in aumento) di 1 su 8.000 nati in Italia. La ricerca scientifica, dopo decenni di studi, ha infatti portato alle prime terapie in grado di cambiare la storia di questa malattia considerata incurabile fino a pochi anni fa. Solo il tempo potrà dire se questi farmaci sconfiggeranno la SMA. Oggi la buona notizia è che riducono in modo significativo la mortalità e migliorano in modo finora insperato la prognosi dei piccoli malati, soprattutto se somministrati prima che la patologia manifesti i suoi sintomi clinici.
I farmaci dei record
La svolta nella lotta contro la SMA in Italia è datata settembre 2017. Dopo il rilascio a maggio dell’autorizzazione da parte dell’EMA (Agenzia europea per i medicinali) anche l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) dà il via libera alla commercializzazione di nusinersen (Spinraza®, Biogen) il primo farmaco efficace per la SMA, rendendolo disponibile per tutti i pazienti italiani e per tutte le forme di malattia, senza alcuna restrizione.
Si tratta del farmaco con l’approvazione più veloce nella storia del nostro Paese: l’iter per la concessione dell’AIC è durato, infatti, appena 64 giorni, grazie al percorso accelerato riservato alle malattie gravi e rare. Una sorta di corsia preferenziale riservata ai cosiddetti “farmaci orfani”, che non possono aspettare i tempi – normalmente fino a 15 anni – che passano dall’ideazione alla messa in commercio.
Nusinersen – oligonucleotide antisenso che permette di ripristinare la produzione della proteina mancante nella SMA – viene somministrato per via intratecale, ovvero mediante una puntura lombare ogni 4 mesi, per un costo annuo medio di circa 120.000 euro per paziente per il mantenimento. Un impegno economico notevole, coperto in Italia – come per le altre malattie rare – dal Fondo Nazionale per il rimborso alle regioni per l’acquisto di medicinali innovativi (www.aifa.gov.it/farmaci-innovativi), che dal 2015 ammonta a 500 milioni di euro.
Sempre in Italia, Roche ha avviato da gennaio 2020 un programma per uso compassionevole per risdiplam, farmaco sperimentale somministrato per via orale. Al momento possono accedere i pazienti più gravi (affetti da SMA1) e impossibilitati ad accedere ad altre terapie. È possibile che entro l’anno venga data autorizzazione anche per le forme SMA2.
Risale invece a maggio 2019 l’approvazione da parte dell’FDA americana di Zolgensma (Novartis) il primo farmaco per la terapia genica della SMA (le altre citate finora sono di tipo correttivo). Il trattamento – destinato solo a bambini affetti da SMA1 – consiste in un’unica somministrazionedi un adenovirus associato che fornisce una copia funzionante del gene SMN1.Conun costo di 2,1 milioni di dollari a fiala è il farmaco più costoso del mondo. Zolgensma potrebbe essere approvato in Europa e quindi in Italia entro quest’anno.
La terapia oggi
In Italia la somministrazione di nusinersen è partita, solo sui bambini, a gennaio 2018. A oggi sono 549 in tutto i pazienti (dati Biogen, marzo 2019) in terapia presso i 33 presidi ospedalieri (tra cui 11 centri prescrittori attivi per adulti, 14 per bambini e 8 peradulti e bambini) presenti inquasi tutte le regioni. L’elenco aggiornato è disponibile sul sito dell’associazione Famiglie SMA www.famigliesma.org
È ancora presto perfornire informazioni sui pazienti attualmente in cura. Ma l’indicazione generale è che la terapia con nusinersen è tanto più efficace quanto più tempestivamente viene somministrata: i miglioramenti e gli effetti più evidenti si evidenziano nei pazienti più giovani, con esordio precoce della malattia e dei sintomi.
Per gli altri, i giovani e gli adulti, si può unicamente puntare a un miglioramento della qualità di vita. E la maggior parte dei pazienti in curariferisce a oggi miglioramenti soggettivi, come una migliore deglutizione e la capacità di articolare meglio le parole. Si è registrata inoltre la diminuzione delle ore necessarie di ventilazione assistita e degli episodi di infezioni polmonari.
SCREENING NEONATALE:
UNA SPERANZA CONCRETA PER IL FUTURO
Le nuove terapie dimostrano come il trattamento precoce, prima che compaiano i sintomi della SMA, sia in grado di rallentare, e in alcuni casi arrestare, l’avanzare della patologia, mostrando uno sviluppo molto simile a quello di bambini sani.
Per questo è importantissimo il progetto che prevede di integrare lo screening neonatale – attivo inItalia dal 1992 per le malattie ereditarie – con la ricerca del difetto genico che provoca la SMA. Con un semplice prelievo nelle prime 48/72 di vita dei neonati sarà possibile infatti diagnosticare la SMA in fase pre-sintomatica e avviare subito la terapia. Ciò appare tanto più importante se si pensa che una persona ogni 40 è portatore sano del gene malato e che un bambino nato da due portatori sani ha 1 possibilità su 4 di sviluppare la patologia.
Il sistema sanitario nazionale ha già approvato il progetto, ma privo del relativo stanziamento di fondi. Il progetto pilota, finanziato da Biogen, partito in Lazio e Toscana nel settembre 2019 ha permesso di sottoporre a screening neonatale 30mila neonati, di cui 6 identificati con diagnosi di SMA (dati Osservatorio Malattie Rare, luglio 2020).
La speranza è che lo screening venga attivato al più presto in tutte le regioni.
LA RICERCA DEVE CONTINUARE
Sebbene oggi il farmaco dia ottimi risultati, non sappiamo quali saranno gli effetti a lungo termine e, va sottolineato, non tutti i pazienti possono essere trattati. È quindi necessario studiare altri approcci terapeutici e indagare i meccanismi alla base della malattia, il che significa continuare a investire sulla ricerca di base.
Della SMA infatti si conoscono bene le cause genetiche, ma si sa ancora poco delle funzioni svolte dalla proteina mancante, SMN, e perché la sua perdita si ripercuota sui motoneuroni.
Proveranno a rispondere ad alcune di queste domande la dottoressa Gabriella Viero (Istituto di Biofisica, Trento-CNR) e la professoressa Marina Boido (Università Torino, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi) con lo studio sul ruolo della proteina SMN e le implicazioni per la SMA, uno dei 35 progetti finanziati da Fondazione Telethon nel 2019. L’obiettivo è far luce sul ruolo di SMN mutata nella sintesi proteica (detta “traduzione”), valutando la presenza di difetti traduzionali in diverse fasi della patologia (asintomatica, sintomatica precoce e tardiva). Capire quanto tali alterazioni siano precoci, e come evolvano nel tempo, può contribuire a chiarire i meccanismi cellulari che determinano la progressione della SMA.
Che cos’è la SMA
La SMA – malattia neuromuscolare rara che colpisce principalmente i bambini ma può comparire anche nell’età adulta – è caratterizzata dalla progressiva morte dei motoneuroni, le cellule nervose del midollo spinale che impartiscono il comando di movimento ai muscoli “volontari” (ad esempio quelli di braccia e gambe, ma anche del torace). Le persone affette da SMA perdono quindi progressivamente – e in tempi diversi a seconda della gravità della malattia – la capacità di camminare, respirare autonomamente, parlare e deglutire.
La patologia è causata dalla mutazione nel gene SMN1, incapace così di produrre la proteina SMN (Survival Motor Neuron), essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni. In base poi al numero variabile di copie di un secondo gene, SMN2, i pazienti affetti da SMA svilupperanno forme più o meno gravi della malattia.
SMA di tipo 1 – forma più grave – compare a 6 mesi. I bambini non raggiungono la posizione seduta e, a causa delle difficoltà respiratorie, hanno un’aspettativa di vita a 1-2 anni.
SMA di tipo 2 – forma intermedia – compare tra i 6-18 mesi. I bambini, di solito, riescono a sedersi senza bisogno di un sostegno, ma non possono camminare e hanno serie difficoltà respiratorie. L’aspettativa di vita è ridotta, ma alcuni pazienti raggiungono l’adolescenza o una giovane età adulta.
SMA di tipo 3 – sintomi più lievi – compare tra i 2 – 17 anni. Le persone possono camminare, ma con difficoltà sempre maggiore, e soffrono di frequenti infezioni respiratorie. Con una corretta assistenza medica possono avere una normale aspettativa di vita.